Колумбия, портовый город. Действие охватывает более 50 лет: с 1879 по 1930-е годы.

На день Святой Троицы умер местный знаменитый врач. Его жена, Фермина Даса, прожила с ним 50 лет совместной жизни, родила двоих детей, но счастлива не была.
Фермина Даса — дочь богатого скотопродавца, необычайно красива, с плебейским очарованием.
Муж оказался слабым человеком и неверным мужем. На похороны доктора пришёл Флорентино Ариса, с которым Фермину связывали чувства в юности.
Флорентино Ариса — телеграфист, играет на скрипке, мечтательный, преданный, жалкий, пишет прекрасные любовные письма.
После похорон Флорентино Ариса признался в чувствах Фермине Дасе, но та его отвергла, как в далёкой юности.
Отношения Арисы и Фермины начались 50 лет назад, но закончились расставанием. Ариса в то время работал на почте, был бедным незаконнорождённым сыном судостроителя. Он увидел Фермину в доме её отца, когда принёс телеграмму, и сразу влюбился.

Через несколько месяцев Ариса принёс Фермине письмо с признанием в любви, а потом началась переписка, которая продолжалась довольно долго. Потом влюблённые решили пожениться, но вмешался отец Фермины, который был против этого союза.

Отец увёз дочь к родственникам. В разлуке переписка продолжалась, но по возвращении Фермина поняла, что не любит Арису. В это время судьба свела её с молодым потомственным врачом, который добился её расположения. Они поженились и уехали в Европу, а Ариса впал в депрессию.

У каждого началась своя жизнь. Фермина стала женой уважаемого человека, родила детей, вела хозяйство, но при этом ощущала себя заложницей роскоши и не была счастлива. Ариса строил отношения с разными женщинами, но тоже не был счастлив, потому что его сознание не покидало болезненное чувство отвергнутости и неистовое желание добиться расположения Фермины. Ариса поставил перед собой цель разбогатеть и дождаться смерти мужа Фермины.

Проходили годы, оба старели. Ариса начал думать, что Фермина просто не доживёт до их воссоединения. В глубоко преклонном возрасте Ариса завязал отношения со школьницей, которая к нему сильно привязалась.

В день смерти доктора Ариса понял, что умер именно он, и направился к Фермине. После признания в чувствах он снова, как в молодости, начал писать ей письма. Через эту переписку Фермина открыла для себя зрелого и интересного мужчину. Ариса стал вхож в её дом, познакомился со взрослыми детьми. Между тем школьница не выдержала разрыва и покончила с собой.

Ариса и Фермина поехали в речное путешествие на корабле компании Арисы — мужчина к тому времени разбогател. После 50 лет ожидания Ариса добился успеха в любви к единственной женщине. Наконец-то два человека соединились в искреннем чувстве любви, правда с поправкой на старость.
Фермина не хотела возвращаться обратно в город, и Ариса попросил капитана корабля поднять жёлтый флаг, означающий вспышку холеры. Теперь путешествие Арисы и Фермины могло продолжаться до конца жизни.